30 års grundforskning i en hjernereceptor bliver til pille mod demens

Leiden, Holland den 20. november 2023 kl. 9.59.

En lille gruppe af mennesker er samlet i et hjørnelokale, beklædt med store glasvinduer. Vejret udenfor er typisk efterår - gråt og vådt. Et stort ur er placeret centralt i lokalet og tæller stødt ned til kl. 10.00, som var det en raket, der skulle sendes ud i rummet. Her er det ikke en raket, men et lille pilleglas, der er genstanden for alles opmærksomhed.

”Jeg ved godt, det lyder helt skørt, men pludselig begyndte solen at skinne, lige da klokken slog 10.00, også kunne man jo ikke lade være med at trække på smilebåndet – det var helt fantastisk.”

Anders Nykjær er uddannet læge og arbejder som professor i biomedicin. Den 20. november i år blev der sat en væsentlig milepæl i hans forskningskarriere, da den forskning, han har arbejdet på i mere end 30 år blev materialiseret i en lille hvid pille og givet til et menneske for første gang.  

”Jeg tænkte, det kan ikke være sandt. Det enhver forsker håber er, at man på et tidspunkt kommer til at anvende det, man har fundet, som syntes så abstrakt og ingen fandt interessant, i hvert fald i de første år. Og nu står man der og ser en person tage en pille, der er baseret på den forskning, man har lavet igennem mange år med kollegaer”.

Pludselig opdagede vi en vigtig receptor

Skal man forstå hvordan det hele endte her, skal man spole tiden tilbage til midten af 1990’erne.

Her fangede en gruppe af proteiner Anders’ og hans forskerkollegaers interesse. Det var i en tid, hvor menneskets genom stadig ikke var kendt, og man søgte med forskellige biokemiske metoder om man kunne finde noget nyt.

”Og det gjorde vi så,” fortæller Anders.

Det forskergruppen fandt var et lille protein receptor, kaldet ”sortilin”, der tilhørte en familie kaldet VPS10-domænereceptorer.

”Og så faldt folk jo allerede i søvn. Der var ingen, der gad høre om det her på det tidspunkt, og ingen kendte vores navne inden for neuromiljøet.”

Heldigvis fandt Lundbeckfonden interesse for projektet og i midten af 00’erne blev bevilget 50 mio. kroner.

”Vi fik af fonden at vide, at nu skal I bare forfølge funktionen af de her proteiner, og I kan gøre det frit – I skal bare lære noget. Og det er ekstremt sjældent, at forskning bliver gjort så fri.”

Investeringen viste sig efter godt 10 år at bære frugt. I løbet af disse år opdager forskergruppen i samarbejde med kolleger på Yale Universitet, at sortilin receptoren binder et protein, der hedder progranulin, og er således med til at sikre tilstedeværelsen af dette protein både i og udenfor cellen.

”Og det man vidste dengang var, at for lidt progranulin hang tæt sammen med udviklingen af en særlig type af demens, kaldet frontotemporal demens.”

Frontotemporal demens er en af de mest aggressive demenssygdomme, hvor hjernens neuroner og funktioner relativt hurtigt nedbrydes. Levetiden er ofte ikke længere end 5 år efter diagnosticeringen af sygdommen, og den er ofte direkte arvelig. 

”Så jeg foreslog sammen med en forsker fra Yale Universitet, at hvad nu hvis man blokerer sortilin så den ikke kan binde progranulinen, så kunne vi give patienterne mere af det de havde for lidt af, og derved normalisere tilstanden.

Fra petriskål til pille

Efter flere ikke succesfulde forsøg fra den etablerede medicinalindustri, gik Anders og hans kollega Mads Kjølby sammen med Lundbeck BioCapital i gang med at udvikle en kemisk forbindelse, der både kunne passere blod-hjerne-barrieren, ramme den præcise receptor og samles i en pille, man kunne sluge.

”Vi har været igennem en masse prækliniske studier i forskellige dyremodeller, og vi har haft kemikere, der har undersøgt hvordan man laver et stof, der er stabilt, hvordan det pakkes ind i de rigtige kapsler, kan optages og i store nok mængder. Der er en hel masse ting, der skal gå op i en højere enhed. Og der er vi så nået hen, og fået tilladelsen til at lave det første forsøg”. 
 
Målet med forsøget er i første omgang at undersøge hvilken dosis, man kan tåle hvorefter patienter, der er diagnosticeret med sygdommen frontotemporal demens, behandles og den kliniske effekt af tabletbehandlingen bedømmes.

30 år er der gået fra den første opdagelse af proteinet og til de første skridt mod en reel behandling kan tages. For Anders Nykjær er det en drøm, der går i opfyldelse og et meget tydeligt bevis på, hvad grundforskning kan:

”Det betyder, at alt det, man har investeret af tid og kræfter, det har givet mening. Set fra et grundvidenskabeligt synspunkt, så det at forstå den konkrete biologi i denne receptor kan give indsigt i mange sygdomme. Vores fund udsprang af fri forskning, hvor vi fulgte vores nysgerrighed og intuition, for at her kunne der være noget spændende. Lidt ligesom da Columbus sejlede mod det ukendte vest.”

Potentiale for både behandling og forebyggelse

Ifølge Anders er sortilin en afgørende faktor i mange neurodegenerative sygdomme, og med den indgående viden i mekanismerne bag åbner det op for at man ikke kun kan behandle de syge, men måske også de raske, inden de rammes af sygdom. Men, understreger Anders, lige nu handler det om at finde en behandling til patienterne:

”Man snakker tit om at behandling skal forlænge patienters liv, men det skal man jo ikke altid, man skal forlænge deres kvalitet, så de har det godt, så længe de lever. Det kan godt være de er begyndt at blive demente, men hvor jeg ved, at de ville have haft det meget værre uden behandling.”

Den første pille er nu taget, og mange skridt er stadig tilbage, før medicinen kan komme på markedet. Anders er ikke i tvivl om, at de er på rette spor med denne behandling, og han er heller ikke i tvivl om, hvad han glæder sig allermest til:

”Jeg vil meget gerne møde en patient, der har fået vores behandling og hilse på ham eller hende og forhåbentlig se et smil eller noget andet. Hvis det skulle ske, inden min planlagte pensionsalder så tror jeg, jeg ville lade mig pensionere en smule tidligere i glæden over, at nu har man opnået det godt og nu behøver man ikke andet end at være glad for det. Og patienten skal være glad – det er det væsentligste”.

Kontakt

Professor Anders Nykjær
Aarhus Universitet, Institut for Biomedicin og DANDRITE
Mobil: +45 28 99 23 84
Mail: an@biomed.au.dk